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Experimentelle Chirurgie
Die experimentelle Forschung ist ein wichtiger Bestandteil der Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie. Die Frakturheilung ist nach wie vor Gegenstand intensiver Forschungen. Hauptfokus der Arbeitsgruppe Frakturheilung der Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie und des Instituts für Klinisch-Experimentelle Chirurgie ist die Analyse der pathophysiologischen Grundlagen der Frakturheilungsprozesse und die Entwicklung verschiedener Therapieansätze zur Verbesserung der gestörten Frakturheilung. Primär wurden verschiedene Fraktur- und Knochendefektmodelle an der Maus entwickelt sowie erstmals biomechanische Parameter verschiedener Osteosynthesetechniken für die Maus analysiert und quantifiziert, so dass nun standardisierte Untersuchungen am Mausmodell durchgeführt werden können.
Ein weiterer Schwerpunkt liegt im Bereich der Muskel- und Sehnenregeneration. Hierbei konnten neue Traumamodelle (Muskelkontusion, Muskelfaserriss, Sehnenmodelle) am Standort etabliert werden und mit Hilfe wiederholter Messungen kann ein kontinuierlicher Heilungsverlauf analysiert werden.
Zur Analyse der Muskuloskelettalen Heilung wurden zahlreiche Untersuchungsmethoden etabliert, welche in aktuell laufenden Studien standardmäßig durchgeführt werden. Am Institut für Klinisch-Experimentelle Chirurgie steht hierfür ein voll ausgestattetes Labor für biomechanische, histologische, immunhistologische, proteinbiochemische, sonografische sowie radiologische Untersuchungen zur Verfügung.
Alle durch uns durchgeführten Studien erfolgen nach dem 3R Prinzip (Replacement, Reduction, Refinement) um unnötige Tierexperimente zu vermeiden. Hierzu nutzen wir das das gesamte Spektrum der Grundlagenforschung (z.B. in vitro Versuche) und erstellen aktuell eine Datenbank um künftige Kontrollgruppen reduzieren oder auf diese komplett verzichten zu können
Frakturheilung unter Ischämiebedingungen
Die Knochenheilung ist ein komplexer biologischer Prozess, an dem multiple Zellarten und Faktoren beteiligt sind. Als gesichert gilt, dass eine gestörte Vaskularisation – also die Blutversorgung - die Frakturheilung negativ beeinflusst. In diesem Zusammenhang ist der demographische Wandel von besonderem Interesse, da mit steigendem Anteil an älteren und multimorbiden Patienten auch Durchblutungsstörungen wie z.B. die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen häufiger vorkommen. Hierdurch kommt es bei diesem vulnerablen Patientenklientel leider oftmals zu schweren klinischen Verläufen, die mit langer Hospitalisierung und langfristig oftmals mit Funktionsverlust und eingeschränkter Lebensqualität einhergehen.
Zur Untersuchung des Einflusses von Durchblutungsstörungen bzw. Minderperfusion (Ischämie) auf die Frakturheilung wurde durch unsere Arbeitsgruppe ein standardisiertes Ischämiemodell etabliert, um die Wirkung unterschiedlicher Durchblutungssituationen auf die Knochenheilung zu untersuchen. Im Zuge dessen konnte nachgewiesen werden, dass die Ischämie die Knochenheilung negativ beeinflusst und durch Cilostazol und EPO beeinflusst werden kann (Abb. 1 und 2).
In aktuellen experimentellen Studien wird durch unsere Arbeitsgruppe der Einfluss verschiedener externer Faktoren wie Medikamente, die häufig bei Vorliegen einer generalisierten Durchblutungsstörung eingesetzt werden und andere lokal angiogen wirksame Faktoren, auf die normale und die gestörte Frakturheilung (Pseudarthrose) untersucht. Ziel unserer Studien ist, die Frakturheilung bei älteren Patienten mit schweren Begleiterkrankungen zu verbessern.
Pseudarthrosen – Pathomechanismen und Behandlungsansätze der gestörten Knochenheilung
Trotz des wissenschaftlichen Fortschritts und dem Erkenntnisgewinn molekularer Mechanismen im Bereich der Knochenheilung in den vergangenen Jahrzehnten zeigt noch immer etwa jede zehnte Fraktur eine verzögerte oder ausbleibende Knochenheilung (Pseudarthrose). Hieraus resultieren für den betroffenen Patienten schwerwiegende individuelle Konsequenzen mit oftmals langer Behandlungsdauer und der Notwendigkeit multipler und komplexer operativer Eingriffe mit entsprechenden Operations- und Narkose-assoziierten Risiken. Neben diesen individuellen Konsequenzen entstehen darüber hinaus jährlich erhebliche gesundheitsökonomische Kosten.
Die Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie des Universitätsklinikums des Saarlandes (Direktor: Prof. Dr. T. Pohlemann) erforscht bereits seit vielen Jahren neue, experimentelle Behandlungsmöglichkeiten zur Verbesserung der Knochenheilung. So konnten in der Vergangenheit verschiedene Tiermodelle zur standardisierten Analyse sowohl der physiologischen (zeitgerechten) als auch der gestörten Frakturheilung entwickelt werden und die Wirkung verschiedener endogener und exogener Einflussfaktoren auf die Frakturheilung untersucht werden.
Anwendung von Biomaterialien zur Behandlung von Pseudarthrosen:
Auf den Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe aufbauend ist konnten wir lokale, d.h. auf den Knochendefekt begrenzte, Behandlungsmöglichkeiten entwickeln, um eine physiologische Knochenheilung zu unterstützen bzw. eine Pseudarthrose zur knöchernen Ausheilung zu bringen. Hierzu ist das komplexe Wechselspiel der unterschiedlichen, relevanten Wachstumsfaktoren während des Knochenheilungsprozesses zu berücksichtigen. Zudem ist weitestgehend unbekannt, in welchem Maß die verschiedenen angiogenen und osteogenen Wachstumsfaktorenim Rahmen der gestörten Knochenheilung modifiziert werden müssen, um einen stimulierenden Effekt auf die Knochenheilung zu induzieren. Interessanterweise konnten wir bereits nachweisen, dass eine pro-angiogene Modifikation des Frakturkallus durch Applikation mikrovaskulärer Gefäßfragmente den Heilungsprozess entgegen vielversprechender in vitro Ergebnisse in vivo sogar schaden kann (Orth M et al. (2018) Effects of locally applied adipose tissue-derived microvascular fragments by thermoresponsive hydrogel on bone healing. Acta Biomater. 77:201-211).
Die Applikation von Wachstumsfaktoren muss daher das hoch-spezifische und zeitlich koordinierte Wechselspiel der Wachstumsfaktoren während des Knochenheilungsprozesses berücksichtigen. Dies erfordert eine Trägersubstanz für Wachstumsfaktoren, die diesen Anforderungen in vivo gerecht wird. Solche Biomaterialien müssen außerdem die Bioaktivität des Wachstumsfaktors in vivo sicherstellen und eine Anwendbarkeit garantieren, die im klinischen Alltag realisierbar ist.
Kooperationsprojekte unserer Arbeitsgruppe zur Behandlung von Pseudarthrosen:
Kooperationspartner in der Schweiz (AO Research Institute, Davos) und in den USA (Department of Biomedical Engineering, University of Wisconsin-Madison, Madison) konnten verschiedene Trägersubstanzen entwickeln. In Zusammenarbeit mit den jeweiligen Partnern ist es Ziel unserer Arbeitsgruppe neben etablierten Trägermaterialien wie z. B. Platelet-Rich-Plasma solche, deutlich differenzierteren, Biomaterialien auf ihre Anwendbarkeit in vivo hin zu überprüfen.
Eine dieser Trägersubstanzen sind Mineral Coated Microparticles (MCM). Sie ermöglichen eine Applikation mit räumlich und zeitlich kontrollierter Freisetzung unterschiedlicher Wachstumsfaktoren. Ihre Anwendung zur lokalen Applikation von Bone Morphogenetic Protein-2- bzw. Vascular Endothelial Growth Factor-beschichteten MCM als osteogene bzw. angiogene Biomaterialien in einem unserer anspruchsvollsten Pseudarthrosenmodelle konnte bereits eine deutliche Verbesserung der Knochenheilung mit ossärer Überbrückung des Defektspalts im Vergleich zu Kontrollen zeigen (Orth M et al. (2016) BMP-2-coated mineral coated microparticles improve bone repair in atrophic non-unions. Eur Cell Mater. 33:1-12; Orth M et al. (2019) VEGF-loaded mineral coated microparticles improve bone repair by inducing expression of EPO and RUNX-2 in a murine non-union model. J Orthop Res.37:821-831). Hieraus haben sich in der Folge neue Studienansätze entwickelt, um diese Überbrückung weiter zu beschleunigen und das optimale Verhältnis angio- und osteogener Wachstumsfaktoren zur Modifikation des Heilungsprozesses genauer zu bestimmen.
Die bisherigen experimentellen Ansätze zeigen großes Potenzial und sind daher auch für den klinischen Alltag zur Behandlung von Pseudarthrosen von Interesse. Langfristig ist es vorstellbar, dass durch Applikation entsprechend beladenerTrägersubstanzen durch minimal-invasive Verfahren Pseudarthrosen erfolgreich behandelt werden können.
Die künftigen Arbeiten hierzu sollen die unterschiedlichen neuen Ansätze zur lokalen Förderung der Knochenheilung bei der physiologischen Knochenheilung und bei Pseudarthrosen beleuchten, die vielversprechendsten Trägersubstanzen zur Applikation angiogener und osteogener Wachstumsfaktoren charakterisieren und die Wirksamkeit der applizierten Wachstumsfaktoren hinsichtlich der Ausheilung von Pseudarthrosen genauer analysieren.