Zytotoxizität von CD8+ T-Zellen und NK-Zellen unter Berücksichtigung von Geschlechtsunterschieden

Darstellung altersbedingter Veränderungen der Effektorfunktionen von CD8+ T-Zellen bei männlichen und weiblichen Mäusen.
Altersbedingte Veränderungen der Effektorfunktionen von CD8+ T-Zellen bei männlichen und weiblichen Mäusen. Zytotoxische CD8+ T-Zellen töten ihre Ziele durch Liganden-Rezeptor-Interaktionen (Fas/FasL) oder durch Exozytose vermittelte Freisetzung von lytischen Granula. Zytokine und Chemokine, die bei der Aktivierung ausgeschüttet werden, sind entscheidende Vermittler für die richtige Rekrutierung und Funktion von angeborenen und adaptiven Immunzellen. Zeitaufgelöste Tötungsversuche mit P815-Mastozytomzellen zeigen eine altersabhängige schnellere Lysekinetik von CD8+ T-Zellen, die bei weiblichen Mäusen stärker ausgeprägt ist als bei männlichen. Heatmaps von Zytokinen aus dem Zellkulturüberstand zeigen, dass die Zytokinfreisetzung von aktivierten CD8+ T-Zellen von Alter und Geschlecht abhängt.

Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Immunantwort führen zu einer unterschiedlichen Anfälligkeit von Männern und Frauen für bösartige Erkrankungen, Autoimmun- und Infektionskrankheiten und wirken sich auf die Ergebnisse von Impfungen aus. Veränderte Immunreaktionen unterstreichen die Notwendigkeit, bei der Untersuchung der Immunität geschlechtsspezifische Faktoren zu berücksichtigen. Das Altern wirkt sich auch auf das Immunsystem aus, was mit einer verminderten Funktionalität und einer veränderten Verteilung der Immunzellen der angeborenen und adaptiven Immunität bei Mensch und Maus einhergeht.

Unsere früheren Veröffentlichungen und vorläufigen Studien an Mausmodellen zeigen, dass Geschlecht und Alterung die zytotoxische Aktivität von CD8+ T-Zellen beeinflussen. Die Relevanz dieser beiden Faktoren wird durch die SARS-CoV-2-Pandemie unterstrichen, bei der älteres Alter und männliches Geschlecht mit erhöhter Anfälligkeit und nachteiligen Folgen in Verbindung gebracht werden. Es gibt kaum Humanstudien, die sich mit der spezifischen Altersspanne befassen und sie mit der möglichen geschlechtsspezifischen Natur dieser Veränderungen in Verbindung bringen. Das Projekt untersucht die zugrunde liegenden Mechanismen und den Einfluss dieser Veränderungen auf die Funktion von CD8+ T-Zellen und NK-Zellen. Das wesentliche Ziel ist die quantitative Charakterisierung und das molekulare Verständnis der Alters- und Geschlechtsunterschiede bei zytotoxischen Immunzellen. Die Einbeziehung der Geschlechtsanalyse in Studien zur Alterung verbessert die wissenschaftliche Genauigkeit und trägt zu einem genaueren Verständnis des komplexen Zusammenspiels bei und fördert Erkenntnisse zutage, die Auswirkungen auf personalisierte therapeutische Strategien haben.

 
Portraitfoto von Dr. Annette Lis

Projektleitung

Dr. Annette Lis

Universität des Saarlandes
Biophysik
Centrum für Integrative Physiologie und Molekulare Medizin (CIPMM)

annette.lis(at)uks.eu

Curriculum Vitae

 
Portraitfoto von Dorina Zöphel

Dorina Zöphel

Universität des Saarlandes
Biophysik
Centrum für Integrative Physiologie und Molekulare Medizin (CIPMM)

dorina.zoephel(at)uks.eu

Curriculum Vitae

 

Wichtige Publikationen

  1. Zöphel D, Kaschek L, Steiner R, Janku S, Chang HF, Lis A. Heterozygous OT-I mice reveal that antigen-specific CD8+ T cells shift from apoptotic to necrotic killers in the elderly. Aging Cell. 2023 Mar 22:e13824. doi: 10.1111/acel.13824. Epub ahead of print.
  2. Lis A, Zöphel D. Elderly CD8+ T cells in the focus for immunotherapeutic approaches. Aging (Albany NY). 2023 May 18;15(10):3899-3900. doi: 10.18632/aging.204747. Epub 2023 May 18.
  3. Zöphel, D., Angenendt, A., Kaschek, L., Ravichandran, K., Hof, C., Janku, S., Hoth, M., & Lis, A.  Faster cytotoxicity with age: Increased perforin and granzyme levels in cytotoxic CD8+ T cells boost cancer cell elimination. Aging Cell. 2022 Aug;21(8):e13668.  doi: 10.1111/acel.13668. Epub 2022 Jul 11.
  4. Zhu, J., Yang, W., Zhou, X., Zöphel, D., Soriano-Baguet, L., Dolgener, D., Carlein, C., Hof, C., Zhao, R., Ye, S., Schwarz, E. C., Brenner, D., Prates Roma, L., & Qu, B. (2021). High Glucose Enhances Cytotoxic T Lymphocyte-Mediated Cytotoxicity. Frontiers in Immunology, 12. doi.org/10.3389/fimmu.2021.689337
  5. Zöphel D, Hof C, Lis A. Altered Ca2+ Homeostasis in Immune Cells during Aging: Role of Ion Channels. Int J Mol Sci. 2020 Dec 24;22(1):110. doi: 10.3390/ijms22010110.
  6. Angenendt A, Steiner R, Knörck A, Schwär G, Konrad M, Krause E, Lis A. Orai, STIM, and PMCA contribute to reduced calcium signal generation in CD8+ T cells of elderly mice. Aging (Albany NY). 2020 Feb 12;12(4):3266-3286. doi.org/10.18632/aging.102809