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Ein zentraler Bestandteil der körpereigenen Abwehr gegen Krebs sind zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) – spezialisierte „Killerzellen“, die Tumorzellen aufspüren und zerstören. Für diese Aufgabe setzen CTLs toxische Proteine frei, die in winzigen zellulären Kompartimenten gespeichert sind, den sogenannten lytischen Granula. Über Jahrzehnte hinweg galt die Annahme, dass diese Kompartimente einheitliche Einzweck-Behälter seien – vergleichbar mit „Bomben“, die ausschließlich der Zerstörung dienen. Jüngste Arbeiten der Forschungsgruppe von Dr. Hsin-Fang Chang, unterstützt durch das Konsortium des ERC-Synergy-Grants ATTACK, haben dieses Bild jedoch grundlegend verändert.
Das Team konnte zeigen, dass diese Kompartimente hochdifferenzierte, multifunktionale Zentren darstellen. Sie wurden als eigene Klasse definiert und werden nun als „Multicore Cytotoxic Granules“ (MCGs; multikernige zytotoxische Granula) bezeichnet. Statt lediglich als identische Giftcontainer zu fungieren, arbeiten diese MCGs eher wie eine Art zelluläres Schweizer Taschenmesser. Denn neben den eigentlichen Waffen zur Abtötung von Krebszellen transportieren sie zugleich wichtige Signalmoleküle wie Zytokine und extrazelluläre Vesikel, die das Immunsystem regulieren können. Dadurch verfügen Killer-T-Zellen über eine bislang unbekannte funktionelle Flexibilität. Eine einzelne Zelle kann ihren Angriff in Echtzeit anpassen: Sie zerstört Tumorzellen und sendet gleichzeitig Signale aus, um weitere Immunzellen zu rekrutieren und das Tumormikromilieu gezielt umzuprogrammieren.
Diese erstaunlich komplexen Vorgänge auf zellulärer Ebene laufen bei Männern und Frauen anders ab, was sich sowohl auf die Häufigkeit bestimmter Krebserkrankungen als auch auf den Erfolg moderner Immuntherapien auswirkt. Diese Unterschiede zwischen den Geschlechtern erforscht Dr. Hsin-Fang Chang nun in einem neuen, von der Else Kröner-Fresenius.Stiftung geförderten Projekt mit dem Titel „Uncovering Sex-Linked Mechanisms of Cytotoxic T Cell Granule Heterogeneity in Tumor Immunity“.
Die Forschung von Dr. Chang soll klären, ob das biologische Geschlecht beeinflusst, inwiefern dieser multifunktionale zelluläre „Werkzeugkasten“ aufgebaut und eingesetzt wird. Im Mittelpunkt steht dabei die Frage, wie Sexualhormone und genetische Programme die Zusammensetzung der MCGs bei Männern und Frauen prägen. Durch die Entschlüsselung dieser Mechanismen geschlechtsspezifischer Immunflexibilität soll das Projekt den Weg für eine personalisierte Krebsimmuntherapie der nächsten Generation ebnen, die gezielt auf die biologische Besonderheiten von Männern und Frauen abgestimmt ist.
Hintergrund
Else Kröner-Fresenius-Stiftung (EKFS) fördert das Projekt „Uncovering Sex-Linked Mechanisms of Cytotoxic T Cell Granule Heterogeneity in Tumor Immunity“ über drei Jahre mit insgesamt 330.000 Euro. Die EKFS zählt zu den führenden deutschen Stiftungen zur Förderung exzellenter medizinischer Forschung mit hoher translationaler Relevanz. Die EKFS-Förderung ermöglicht zudem den Ausbau der Forschungsgruppe von Dr. Chang in Homburg. Im Rahmen des Projekts wird derzeit eine vollständig finanzierte Promotionsstelle im Bereich Immunologie und Advanced Imaging ausgeschrieben (Link zur Ausschreibung).
